Adefovir được phát minh tại Viện Hóa học và Hóa sinh hữu cơ, Viện hàn lâm Khoa học Cộng hòa Séc bởi Antonín Holý, và thuốc được phát triển bởi Gilead Science for HIV với tên thương hiệu Preveon. Tuy nhiên, vào tháng 11 năm 1999, một hội đồng chuyên gia đã khuyên Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) không phê duyệt thuốc do lo ngại về mức độ nghiêm trọng và tần suất nhiễm độc thận khi dùng liều 60 hoặc 120   mg. FDA đã làm theo lời khuyên đó, từ chối phê duyệt adefovir như một phương pháp điều trị HIV.

Gilead Science đã ngừng phát triển để điều trị HIV vào tháng 12 năm 1999, nhưng vẫn tiếp tục phát triển thuốc điều trị viêm gan B (HBV), với hiệu quả với liều 10 thấp hơn nhiều   mg. Sự chấp thuận của FDA cho việc sử dụng trong điều trị viêm gan B đã được cấp vào ngày 20 tháng 9 năm 2002 và adefovir được bán cho chỉ định này dưới tên thương hiệu Hepsera. Adefovir đã trở thành một điều trị được chấp thuận cho HBV tại Liên minh châu Âu vào tháng 3 năm 2003.